No resto dos casos (Doença de Alzheimer complexa ou esporádica) a etiologia é multifactorial, com vários factores de risco que incluem a predisposição genética (evidenciada porque aumenta a frequência se existe um familiar em primeiro grau com a doença e mais ainda se vários), a idade (é mais frequente a partir dos 65 anos, a partir dos quais o risco duplica todos os cinco anos) e factores de risco exógenos, ambientais, que parecem favorecer o seu desenvolvimento, como acontece com os traumatismos craneoencefálicos graves.
Na DA esporádica, nem os factores genéticos nem os ambientais, separadamente, provocam a doença.
Os factores genéticos e ambientais associados entre si, são necessários mas não suficientes, precisando do concurso do factor envelhecimento.
A DA é mais frequente nos sujeitos portadores do alelo E4 da APOE, cromossoma 19, especialmente nos casos homozigóticos para o dito alelo.
Pelo contrário, postulou-se um efeito oposto para o alelo E2 da mesma APOE, que teria portanto um papel protector.
Cada vez mais sombria a evidência epidemiológica de que os factores de risco vascular (diabetes, hipertensão arterial, dietas ricas em gorduras…) e outros, como a intoxicação crónica ligeira por metais como o cobre, favorecem também o desenvolvimento da DA nas pessoas geneticamente predispostas.
Muitos desses factores são controláveis mediante a dieta, a manutenção dum peso corporal adequado e alguns medicamentos, o que incrementa a sua importância epidemiológica.
O mesmo se pode dizer da chamada “reserva Cognitiva”. Os sujeitos com maior capacidade cognitiva natural e adquirida (quociente intelectual, cultura, estudos, participação em actividades intelectuais e em jogos de mesa, baile…) apresentam a doença mais tarde que os de menor Reserva Cognitiva, para igual quantidade de lesões histopatológicas cerebrais da DA, presentes no cérebro.
Duas pessoas podendo ter a mesma quantidade de lesões histoptológicas da DA, mas uma delas pode mostrar-se muito mais demenciada que a outra.
A ideia existente por trás da reserva Cognitiva é que o cérebro tenta compensar activamente a histopatologia.
As pessoas podem, por exemplo, compensar-se melhor mediante a utilização de redes cerebrais alternativas, ou mais eficientes, podendo funcionar com maior normalidade, apesar da sua histopatologia.
Também se vê afectada pela idade, a prevalência, que é de 0,02% nas idades entre os 30 e os 59 anos e passa a ser de 10,8% para as idades compreendidas entre os 80 e os 89 anos.
